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强强联合三年研究,韩为东教授团队&蒋争凡教授团队共创抗肿瘤锰免新疗法
来源:解放军总医院公众号 作者:史凤霞 时间:2020-08-28

近10年,以免疫检查点PD-1抗体为代表的免疫疗法在多种肿瘤获得了较好疗效,但也暴露出系列亟待解决的临床问题。针对临床重大需求,解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东教授团队联手北京大学蒋争凡教授团队,创建了天然免疫与过继免疫联合针对实体肿瘤的“锰免疗法”。该研究结果以Research Article形式在国际著名期刊Cell Research发表(影响因子:20.507)。北京大学吕梦泽博士和生物治疗科陈美霞医师为该文共同第一作者,生物治疗科韩为东教授、梅倩副研究员和北京大学蒋争凡教授为共同通讯作者。

PD-1抗体等主要集中于释放体内抗肿瘤效应性T细胞,但依据肿瘤免疫循环基本原理,激活体内天然免疫能够启动天然免疫细胞直接抗肿瘤能力,并有效介导增强T细胞抗肿瘤反应,可能提高抗肿瘤免疫治疗的临床效能。cGAS/STING是天然免疫系统的核心通路,也是药物研发的热点靶分子。北京大学蒋争凡教授课题组发现人体必需金属元素锰是一种天然的cGAS/STING强激动剂,双方合作开展了为期3年的实验室与临床研究,发现锰离子可通过促进抗原递呈、提高NK细胞直接杀伤、增加记忆性CD8+ T细胞肿瘤浸润等多种途径提高抗肿瘤免疫作用;锰离子与PD-1抗体联合可显著增效小鼠PD-1抗体抗肿瘤效能。

韩为东团队开展了I期临床研究,入组的包括卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等22例患者,接受了不同锰离子浓度的两种方式给药(滴鼻与雾化),并联合PD-1抗体及化疗处理。

自2018年11月25日至2020年4月15日,经中位11.8个月的随访,锰免疗法并未显著增加不良事件整体发生率和严重程度;未观察到锰离子短期及长期的神经蓄积毒性,证实了锰经非静脉全身给药方式以及整体实施方案的安全性。

锰免疗法在上述多种肿瘤中获得了令人印象深刻的显著疗效(客观缓解率ORR达45.5%,疾病控制率DCR达90.9%),卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌的疗效尤为值得关注。5例PD-1抗体耐药患者经锰免疗法治疗后均获得了较好的疾病控制,3例达到很好的部分缓解,提示了锰对PD-1抑制剂治疗耐药的逆转/增效作用。实验室分析显示血锰浓度升高、I类干扰素等炎性因子分泌与有效临床反应显著相关。

目前,韩为东、蒋争凡团队已与解放军总医院妇产医学部孟元光教授合作开展了锰免疗法在铂类耐药复发难治性卵巢癌中的随机对照单盲II期临床试验,对I期临床结果进行了概念验证,初步12例患者评估显示锰免方案患者ORR达83.3%,DCR达91.7%,2例患者病灶缩小98%以上,今年ASCO会议进行了壁报报道,获得国际、国内同行广泛关注。后续双方将继续推进该方案单病种的II期临床试验,为锰免疗法在其他类型实体瘤中的拓展奠定基础。